【时讯】这些与PD

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原始治愈顺医学界肿瘤频道

专栏感想: 21世纪，医学迅速发展日新月异，近年来肿瘤治疗水平突飞猛进，抗癌新方案层出不穷。 为了让国内肿瘤患者和医生在第一时间跟进世界肿瘤治疗的最新进展，为了深入学习顶级专家的诊疗构想，制作了这个专栏。 今天的第一篇，告诉了我如何正确使用这个抗癌新武器，包括现在热的pd-1免疫治疗。

新的免疫治疗很受医生和患者欢迎，但这种新药进入临床只有几年，医生和患者在临床采用过程中很难遇到很多疑问和误区。 为了处理临床实践中常见的问题，医学界要求复旦大学附属中山医院的胡洁教授比较pd-1/pd-l1免疫治疗临床采用的妙招和常见问题进行详细的解答，胡洁教授结合实际临床诊疗经验，如何给大家免疫治疗

胡洁教授的录像

许多免疫新药陆续上市

肺癌患者应该选择哪个？

免疫检查点抑制剂( ici )是免疫治疗的一种，包括pd-1/pd-l1单抗、ctla-4单抗等，其开发成功和临床成果是近年来肿瘤的里程碑式突破。 在肺癌诊治中，ici近年来得到了许多国内适应证的认可，应用者越来越广泛。

1 .非小细胞肺癌( nsclc ) :四大pd-1/pd-l1的用法

①对于无驱动基因突变( egfr/alk )的晚期患者，无论是鳞癌还是非鳞癌，一线治疗(初期)都可以选择pd-1抑制剂单抗和含铂两剂化疗。

②对肿瘤细胞pd-l1表达阳性(≥1 % )的驱动基因阴性晚期患者，特别是pd-l1高表达(≥50% )的患者，可以一线治疗选择pd-1抑制剂单药抗单药治疗。

③对局部晚期(ⅲ期)不能手术切除的患者，在同时化疗结束、达到稳定或缓解后，可采用pd-l1单抗度伐利尤单抗进行1年牢固的治疗。

④对于一线治疗不采用免疫治疗而进展的患者，无论病理类型和pd-l1表达高低，根据以中国人为中心的checkmate 078的研究结果，这些患者都从二线纳武利尤单抗治疗到总生存期( os )的利益

2 .小细胞肺癌( sclc):pd-l1单抗切断线

对广大sclc患者，国内已批准pd-l1单抗+化疗一线治疗适应症。

肺癌患者应该如何选择合适的ici，国内外有许多不同药企开发的pd-1/pd-l1单抗，这些不同厂家的药承认的适应症和临床应用方法也不同，目前我国晚期nsclc一线治疗认可的药是帕 和卡利珠单抗(联合化疗)，ⅱ期nsclc批准度为的广泛sclc一线治疗被批准的是阿代利珠单抗+化疗。 国内患者应该根据国内承认的适应症选择药物，除了有比较充分的医学证据外，还可以根据适应症药物享受慈善活动。

免疫治疗是egfr/alk和水猿之间的关系？

也许不一定是这样！

临床实践状况

在我国nsclc患者中，驱动基因的发生率高于欧美人，许多国内患者出现了egfr、alk、ros1、braf、met14等基因途径的变化，这些患者必须以反复靶向药物为前线治疗方案。

靶向治疗毕竟很难不具有耐药性，这个时候可以选择免疫治疗吗？ 我自己遇到过两个例子。

晚期nsclc患者一例为kras突变阳性，pd-l1高表达( 80% )，一线治疗为培美曲塞+铂类+贝伐珠单抗部分缓解( pr )，之后出现胸膜转移进展，胸腔积液增加和肺内小结节转移。 该患者二线治疗采用pd-1单抗，目前治疗持续时间已达2年，肿瘤出现明显pr。

另1例为egfr 19del阳性晚期nsclc，一线egfr抑制剂治疗后出现骨和肝转移，耐药性后肝活检未发现t790m变异，有tp53等其他基因变异，pd-l1表达70%。 当时患者体力状况良好，二线治疗选择pd-1单抗+铂类化疗，目前采用pd-1单抗单药维持治疗，无进展生存期( pfs )已达到1年，肿瘤持续维持在pr状态。

因此，在egfr变异患者中，如果在靶向药物耐药后没有出现可靶向治疗的二次变异，如果pd-l1表达高，则患者充分知情，想负担经济费用的情况下，认为ici会给患者带来很多治疗选择。

▲现有治疗的证据

现在的循证医学证据还没有确定的答案，但这些人免疫联合化疗的大型研究小组刚结束，结果值得期待。 现有证据是impower150研究中子组的结果，数据显示，茜素单抗+白塞氏针单抗(抗血管生成药) +二药化疗对egfr/alk阳性患者的生存结果优于数字上未采用免疫治疗组

另外，从现实世界的研究结果中可以得出以下三个初步结论。

①不同驱动基因阳性nsclc患者免疫治疗的疗效有差异，braf和kras变异相对好，egfr变异的疗效差。

②在同一egfr变异患者中，非经典变异( 19del/l858r以外)采用ici的疗效优于经典变异。

③egfr变异患者在靶向药物耐药后，如果pd-l1表达阳性，ici单药治疗可获得pfs的好处，pd-l1表达阴性患者的好处不明显。

另外，为了选择免疫治疗，筛选适当的基因变异群，需要更多的疗效预测因子。 将来可能必须采用免疫联合治疗方案，根据不同耐药模式等因素选择不同的免疫治疗方法。 有些注意的是，把免疫治疗推向第一线和结合靶向药物治疗egfr/alk阳性患者不合适，容易引起严重的副作用。 因为目前不推荐这种初期治疗的免疫联合靶向方法。

人们的使用方法很讲究

有些患者千万不要滥用！

〈1〉真实世界特殊人群的疗效

与严格设计、执行的临床研究不同，影响现实世界疗效的因素更多复杂，被排除在临床研究之外的特殊组如老年人、体力分数差、有免疫相关疾病史等nsclc患者的免疫治疗疗效和安全性大家都有关系

现在我们有越来越多的中国现实世界数据需要指导临床药物。 但是，只要患者不属于ici就要治疗禁忌症，通常可以在患者需要采用ici的情况下使用。

根据jama network open发表的荟萃分析结果，对23760例肿瘤患者的数据进行了分析，结果表明患者的年龄和体力状况( ecog评分)与免疫治疗的利益没有很强的关联，不影响ici的疗效。

表1年龄和免疫治疗的利益分解

表2 ecog评分与免疫治疗的利益分解

无论国内外临床研究、现实世界研究还是荟萃分析，都证实了ici的疗效、安全性和年龄无显着差异，在不同的pd-1单抗之间取得了这样的结果。 但是，使用免疫+化疗治疗老年患者时，我们需要注意其副作用的发生，老年人的生理代偿能力不及年轻人，因此此时我们的临床医生不应该根据ici并用化疗，化疗的采用周期

另外，免疫治疗会引起特殊的免疫介导毒性，但严重程度比化疗轻，3级以上的副作用发生率低。 这可以说是在老年患者中，ici的适用范围比化疗更广，因此，特别是对于不能耐受化疗的老年患者，ici是可选的药物之一。

这些患者必须谨慎使用。￣。

我想提醒你，患者有自身免疫相关疾病，即使没有完全控制也使用糖皮质激素，不适合ici治疗。 另外，活动性感染患者短期采用ici也有可能带来坏影响，器官移植患者自身有时服用免疫抑制药，采用ici也有可能比优点更大。 另外，乙型肝炎病毒dna测定超过500iu/ml的患者现在应该正在接受抗病毒治疗，有机会稳定地再次判断第一次接受ici的可能性。 这些禁忌症都要在我们临床采用时严格掌握。

pd-1单抗的入脑效果到底怎么样？

有脑转移的患者自身预后不如无脑转移的患者，但许多研究的子组的分解结果表明，无论有无nsclc患者的脑转移，ici治疗的效果都优于化疗。 这意味着有脑转移的患者也可以从ici中受益。 ici控制颅内病灶的机制有可能与化疗、靶向区别，免疫效果激活的是cd8+t淋巴细胞，另外颅内其他细胞也可以分化为免疫型细胞，这是今后可以探索的行业，但根据临床研究结果，ici是脑转移

免疫治疗的独特现象

——超进展、假性进展、免疫毒性

疗效判断有化疗、靶点，必须区别真性进展或假性进展

与其他药物不同，免疫药物有独特的作用机制。 这是因为判断指标和临床症状的注意也是重点或有不同之处。 目前对免疫治疗疗效的判断遵循统一的recist标准，但irecist值得参考。

与化疗、靶向治疗不同，免疫治疗时有可能发生超进展(肿瘤突然加速进展)和假性进展(肿瘤的表达先增大，后缓解)。 我们可以结合实验室检查、患者症状和生命体征进行综合评价。 但肿瘤出现的影像学阴影增大，患者通常情况恶化，肿瘤相关指标急速上升时，必须认为是真性进展，包括超进展。 肿瘤只显示影像学阴影的增大，但症状没有明显恶化(缓解)，通常在良好且肿瘤标志物下降的情况下，认为是假性进展，多给予ici治疗的机会，46周后再次根据recist标准判断病灶，增加

因此，在ici治疗时出现了意想不到的肿瘤影像学变化和病情变化的情况下，如果能忍受穿刺再生检查，有助于病情的确定。

免疫相关毒性是隐匿性的，可以致死，需要早期发现和早期诊断

对初次治疗的患者，在采用ici治疗前应进行系统的判断，制作资料文件，治疗中要谨慎。 这是因为ici治疗对重要器官免疫性毒性的进展非常快，危及免疫相关肺损伤、心肌炎、垂体炎等生命。

这些免疫介导性炎症在早期发生时可以没有任何症状。 我们病房里已经有接受10几个周期ici治疗的患者，最近住院打算制定下一个治疗方案时，通过常规检查心肌酶进行性上升，心电图也发生了变化。 该患者没有出现任何症状，但心肌酶水平每天明显增加，经过相应科室的会诊和心脏超声波、核磁共振、实验室检查，最终被诊断为免疫性心肌炎。 现在这个患者接受治疗后的状况得到了控制。

这个例子显示，免疫性心肌炎的发生率不足2%，但死亡率达到50%。 为了威胁重要器官的免疫性毒性，我们必须细心进行早期诊断，给予早期干预，降低对患者生命的威胁。

可以在pd-1/pd-l1之间切换吗？

pd1/pd-l1单抗治疗无效时，怎么解决？ 我可以切换到别的pd-1/pd-l1药吗？ 我从以下三种情况中分解。

1 .因副作用换药

从临床安全性的立场出发，可以考虑在pd-1单抗不能耐受毒性副作用的情况下切换为pd-l1单抗。 但是，对于出现3-4级重要脏器副作用的患者，pd-1/pd-l1也不能继续。

2 .通过疗效交换药物

pd-1/pd-l1单抗是同一种药，根据现有证据，采用某pd-1/pd-l1治疗效果不好，不建议切换到另一个pd-1/pd-l1。

3 .基于耐药性的药物交换

从现在的临床研究数据来看，pd-1/pd-l1单抗治疗耐药后，切换为其他pd-1/pd-l1单抗的疗效可能有限。

其实，我们最重要的是要知道患者为什么产生免疫治疗的耐药性。 这是今后的研究方向。 目前临床上，如果患者出现孤立性进展，可以在免疫治疗的基础上并用局部治疗。 另外，免疫联合抗血管生成药也是治疗策略之一，两者都作用于肿瘤微环境，有一定的协同作用。 另外，药物到达时，也可以并用ctla-4抑制剂。

免疫治疗的新方案多种多样，有发展前景

免疫治疗的迅速发展，未来两种免疫的联合是迅速的发展方向之一，如pd-1/pd-l1单抗与其他新型免疫部位( lag-3、ctla-4、tgf-β)抑制剂的联合。

新的研究正在盛行，相信今后的新方案会更多。 因此，在现在可以接受ici治疗的患者中，生存期明显优于没有接受ici治疗的患者，因为患者必须反复采用，直到越来越多的治疗选择到来。

专家介绍

胡洁教授

复旦大学附属中山医院胸部肿瘤与呼吸介入科副主任

上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任

美国胸科医师学院accp高级会员( fccp )

中华医学会呼吸病学分会( cts )肺癌专业委员会委员

中国医师协会呼吸医生分会( cacp )肺癌专业委员会委员、秘书

中国临床肿瘤学会( csco )青年委员会常务委员会

上海抗癌协会肿瘤呼吸内窥镜专业委员会常务委员

上海抗癌协会脑转移瘤专业委员会常务委员

上海市医学会呼吸专业委员会肺癌学组委员

上海市医学会肿瘤学分会胸部肿瘤学小组委员

上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员

jco中文版编辑委员会、《国际呼吸杂志》和jtd杂志通信编辑委员会

专业方向肺癌筛查、晚期肺癌个性化综合治疗和靶向免疫治疗、呼吸内镜技术

承担着国家自然科学基金和上海市自然科学基金的课题

参考文献:

[1]fangyang，svetomir n.markovic，julian r.molina，et al. association of sex，age， andeasterncooperativeoncologygroupperformancestatuswithsurvivalbenefitofcancerimmunotherapyinrandomizedclinicaltrials ( asy stes asterncooperativativalolofcancolo3(8):E534.DOI:10.1001/JamanetworkoPen.12534

本文的第一部分:医学界肿瘤频道

本论文的作者:越顺

责任:莎伦

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